动能陷阱一直处于工作状态的蛋白质

是Stephanie布拉什奇克
科学传播者,研究生(汤组),以及2019 AAAS大众媒体同行

如何精力充沛的高山和molehills影响蛋白质的折叠和功能?

该 cavagnero实验室 调查为什么细菌蛋白质折叠错误折叠的,而不是正常生理条件下聚集在问这个问题。

“如果我们的身体和细菌的蛋白质通过单独热力学法律的管辖,他们会绝望地聚集,但他们不这样做,”西尔维娅cavagnero,在威斯康星 - 麦迪逊大学的化学教授,他说。 “更好地理解为什么生活工作方式是这样,我们问为什么。”

在最近的一次 ,该cavagnero组确定有一个动态的障碍 - 隐喻山 - 充当天然屏障,以保持蛋白质的天然状态,防止聚集成有毒的构象(学家物理层。化学。 b 2018,DOI: 10.1021 / acs.jpcb.8b05360)。

“热力学和浓度的原因,蛋白质具有的自然倾向以形成未生物活性的凝聚物,我们认为这种自然趋势被阻止健康细胞内,” cavagnero说明。

而蛋白质常常在生物环境想过,他们的3D结构往往导致从热力学稳定性和动力学效应之间存在着内在的斗争。超过60年, 安芬森假说,其中指出,蛋白质的氨基酸序列决定了它的三维结构,这种结构决定了它的生物活性,促进了思想,蛋白质构象有利于他们的原生状态,因为他们是最有利的热力学状态。该cavagnero组证明动力学因素还负责保持其天然构象大多数细菌蛋白质,这使得一个值得注意的扩张到安芬森假说。

“众所周知,在活细胞中蛋白质聚集可能是有害的,往往是致命的疾病如阿尔茨海默,克雅氏和帕金森氏症相关,” 安吉拉·瓦雷拉,出版和前cavagnero组成员主要作者,说。 “因此,了解如何活细胞留避免聚集是至关重要的健康。”

而不是把重点放在什么使蛋白质错误折叠和聚集,瓦雷拉和她的同事们的质疑是什么使蛋白质在其天然功能状态:他们的答案 - 动态捕捉,蛋白被局限,因为能量势垒的非聚集构象的过程不能迅速解决,而不强迫条件或延长的时间尺度。

这样想着动能诱杀:在任何一天,人们可以很容易地从人行道上走在一个小小题大做。类似地,在生理条件下,蛋白质具有足够的能量天然的,折叠和展开状态之间互换(黑色虚线,图1)。然而,没有任何准备或用品,人们就会有一个更困难的时候,迅速翻过一座山。同样地,蛋白不从展开状态到聚集状态期间生物学相关的时间尺度(红色虚线,图1中,通过亚光dalphin提供)互变。

Drawing of protein folding and energy mountains
图1
作者通过使用循环摄动法,其中他们多次改变含有模型蛋白,apomyoglobin(apomb)溶液的温度和pH发现了这一动能俘获现象。生理学相关条件下,动能阱力的蛋白质留在自己的本地折叠和展开状态。只有当蛋白质进行非生理相关的条件,包括过量的热变性或化学品,被聚集的状态观察到的。

笔者则想知道的动能捕捉是否可以通过比apomb其他蛋白质经历了一个普遍的现象。探测这个问题,他们应用的简化的循环微扰方法的可溶性蛋白质组 即大肠杆菌。他们观察到,大多数可溶性的 即大肠杆菌 蛋白质组在动力学捕获相对于聚集的状态,提示各种细菌蛋白表现出这种现象的。

最佳的细胞功能,细胞必须在高浓度的总表达数千种蛋白质。然而,常见的实验条件下,蛋白质容易聚集,如果过度表达。生物学的一个主要目标是了解细胞如何演变,以避免聚集,同时与蛋白质饱和。研究人员希望利用这些适应性,以允许在实验室的任何蛋白质序列的可溶的,正确折叠的表达。动能俘获的发现是朝着实现这一目标迈出的一步。

“科学是一个合作的过程,解释说:” 马修dalphin,在cavagnero组中的出版和研究生研究的合着者。 “发展中的蛋白质折叠的细胞是如何工作的一个坚实的理解是非常重要的。因为我们知道背后细胞如何引导和陷阱的基础科学,蛋白质到他们所需要的生物活性的正确折叠的结构,我们发现可能有助于治疗的未来发展,以纠正某些基于聚集的疾病知识“。

研究人员早就知道,蛋白质有聚集的自然趋势。但动能明显陷在生理条件下减缓这种聚集的发现揭示了大自然采取以确保适当的细胞功能,让生活蓬勃发展的最天真的招数之一。


这项工作是由美国国家科学基金会(NSF)资助授予MCB-0951209和MCB-1616459(至皮下),包括NSF REU补充剂(以j.f.l.)。 a.e.v.是一个NSF研究生研究奖学金的获得者。